De zestiende eeuw was een tijd van onrust en onzekerheid en ongunstig voor de economie. Zo werd het klooster herhaaldelijk geplunderd gedurende de Gelderse Oorlogen en richtte een brand in 1523 veel schade aan.
Toen in 1579 in Overijssel de protestantse godsdienst werd ingevoerd, werden alle kloosters opgeheven en hun bezittingen door de overheid in beslag genomen. De gebouwen van Groot Galilea raakten in verval; bouwmateriaal werd verkocht of zomaar meegenomen.